网络免疫学文摘 2008年第4期总107期

主编王辉	副主编林晨，杜忆华，曹孟德
出版日期 2008年04月30日	总第107期	半月刊	2001年12月24日创刊
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编委（按姓氏笔划）石瑛孙书明李万里宋向凤杜丽蕊张国俊张勇朝郭继强郝文慧袁治国徐春阳高志涛

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本期目录

1.肥大细胞--免疫应答中关键的效应细胞

2.白三烯E4 通过人肥大细胞激活过氧化物酶体增殖激活受体γ和诱导前列腺素D2产生

3.免疫细胞外核苷酸的趋化作用

4.妇女子宫内膜炎能选择性上调大麻素受体CB2的表达

5.肥大细胞转录因子网络

6.在皮肤固有免疫系统中肥大细胞的功能

7.在疼痛性外周神经病变的大鼠用全身糖皮质激素治疗可以减少疼痛和神经内膜肿瘤坏死因子阳性肥大细胞的数量

8.肥大细胞过敏信号研究进展：过敏大鼠模型中组织胺相关基因表达上调

9.肥大细胞过敏信号研究进展：TLR4介导肥大细胞功能的改变调节过敏性呼吸道炎症

10. 肥大细胞过敏信号研究进展：过敏性疾病肥大细胞生物学

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美国NIH免疫学讲座录像Forging Durable Host-Microbe Interactions; Role of Foxp3 Positive Treg
Yasmine Belkaid, Ph.D., Laboratory of Parasitic Diseases

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肥大细胞--免疫应答中关键的效应细胞

王媛译宋向凤审校

新乡医学院免疫学教研室河南新乡 453003

肥大细胞因其在变态失调反应中有力的效应功能而著称。然而近年来，鉴定得知，在一系列复杂的免疫功能中涉及肥大细胞。这些功能远远超过变态反应的范畴，它们包括自身免疫性失调的发展和外周耐受的形成，以及宿主固有和适应性免疫应答的产生和维持。这里，我们对最近所鉴定的肥大细胞在这些免疫应答中的功能进行阐述，包括关键信号和效应物机制。

引言
肥大细胞被公认在引起过敏症中具有确定的作用。它们被认定是引发急性过敏性疾病的罪魁祸首之一。其大量研究主要集中于以下事件：过敏性肥大细胞活性，以及，除了活化相伴随的信号，作为过敏性应答的负调节物之外，它们对慢性过敏性疾病的作用。然而近年来，肥大细胞被认为与更多复杂的功能有关。这些新发现进一步扩展了我们对肥大细胞的认识，并超出对其过敏性反应功能的原有认识。正像我们现在所知，它们与一些自身免疫性疾病有关联，例如多发性硬化症、类天疱疮，类风湿性关节炎。它们也促进外周耐受和适应性固有免疫应答。这篇综述将着重阐述最近关于肥大细胞非变应性功能的新进展，重点于肥大细胞作为效应细胞在对病原体免疫应答中的重要作用。

肥大细胞效应子功能--起源于肥大细胞基础生物学
人们对成年小鼠定向肥大细胞祖细胞的发育路径存在一些争论。Arinobu和他的同事提出一种双潜能嗜碱性粒细胞--肥大细胞组细胞。而Chen et al提出他们在成年小鼠骨髓中鉴定了一种定向的肥大细胞祖细胞。然而，发育成熟的肥大细胞在生理条件下不能检测到，而存在于它们最终定居的细胞内。对于这一论点，人们没有争议。成熟的肥大细胞几乎在每个组织内都可以发现，但是它们优先定位于与外界接触的部位，如皮肤、消化道和呼吸道。虽然有很多解释，但对这种分布最合理的解释是，这些组织是细菌、病毒和寄生虫感染的首要靶位。有趣的是，皮肤中的肥大细胞呈现两种独特的分布梯度。表皮肥大细胞的数目随着表皮与身体中心的距离增大而增多。换言之，手、脚和颜面皮肤的最表层，这些细菌易感部位，要比低感染率的躯干深层皮肤包含更多的肥大细胞。
在反应细胞中，干细胞因子（SCF）与一些其它的细胞因子、趋化因子，例如（IL）-3、IL-2、IL-4、IL-9、IL-18、（MCP）-1，RANTES或NGF有所不同。它们在各自组织、甚至在同一组织的不同位点，都能够决定肥大细胞在这一位点的数目、分布及表型。这种变异性（通常被称作"肥大细胞异质性"）使它们能够充分应对各种生理、免疫、炎症或肥大细胞在反应细胞中所遇到的其它信号。

肥大细胞的活化
肥大细胞因其在过敏性疾病中的显著作用而著称。因此，通过IgE结合肥大细胞膜上的高亲和力的IgE 受体(FceRI)导致的过敏性活化，是研究肥大细胞活化的最好机制。然而，其它许多免疫和非免疫信号也可导致肥大细胞的激活。例如，一些肥大细胞可以借助Fcy受体被IgG活化，也可被不同细胞因子、趋化因子、内源性和外源性多肽、化学因子或物理刺激活化。总之，很多这样的物质与固有免疫应答相关。大量生物性物质显示可以活化肥大细胞。例如，细菌及细菌产物，病毒、细菌和病毒超抗原，补体活化产物和动物毒素与多肽的成份（它们在病原体感染后是上调的）。这些物质都显示能够诱导肥大细胞的介质分泌。

肥大细胞介质
肥大细胞能够释放大量不同的生物活性介质。这些肥大细胞产物可以分为两类：1）预存的介质，如组胺、蛋白聚糖、中性蛋白酶，和一些细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）。它们储存在肥大细胞胞浆颗粒中，是活化后立即释放的介质。2）活化后新合成介质。如大量细胞因子、趋化因子、脂质介质、生长因子、拮抗因子，它们能够调节不同的炎症反应、抗炎症反应和（或）免疫调节反应。依赖活化机制和信号力量，肥大细胞释放两类介质（如Ig介导肥大细胞脱颗粒）或分泌特异功能的介质亚群。两类产物对固有免疫反应都很重要。尤其是，立刻释放的肥大细胞产物对感染部位启动有效的免疫应答似乎是关键的。
在固有免疫范围内研究最好的肥大细胞来源性产物是TNF，它诱导中性粒细胞早期流入，清除病原体，提高存活率和（或）死亡率。然而，肥大细胞介质最大群体是蛋白酶。最近在肥大细胞的很多生物学领域，特别是固有应答的研究中，越来越关注蛋白酶。肥大细胞蛋白酶三大家族（丝氨酸蛋白酶胰凝乳酸、类胰蛋白酶和金属蛋白酶羧基肽酶A），是肥大细胞分泌粒中主要的蛋白质成分。因此，蛋白酶在先天免疫反应的迅速释放与提高宿主防御有关。这并不令人奇怪。例如，通过提高对寄生虫的抵抗力，降解内源性和外源性多肽，都可以提高存活率。
在新生合成脂衍化介质中，如环氧合酶（前列腺素）和脂肪氧化酶（白细胞三烯）与精氨琥珀酸代谢物，同样可以通过募集炎症化的反应细胞提升先天宿主反应，它们在对调节肥大细胞介质释放本身也有作用。

肥大细胞对细菌的固有免疫应答
自从被发现，人们假设肥大细胞发挥着有益的免疫功能。例如，肥大细胞被认为能够吞噬病原体并促进局部"解毒"。现在，肥大细胞缺陷型鼠类模型证明了这一观点，即肥大细胞有助于任何有益生物反应的认同鉴定，这要借助对以下鼠类的实验结果分析：对照型野生鼠类和肥大细胞缺陷型鼠类，它们通过肥大细胞移植有选择性地得到修复。
利用这种被称为"肥大细胞敲入鼠类"模型，Echtenacher和Malaviya以及他们各自的同事指出，肥大细胞是诱导和发展最佳固有宿主反应，使小鼠在脓毒性腹膜炎和其它细菌感染中存活的关键性细胞。继这两份初期报告之后，肥大细胞在固有免疫应答中发挥的保护效应机制被广泛研究。现在我们得知，肥大细胞只能在活化后提供保护，而病原体和宿主本身信号都能够导致肥大细胞在固有免疫应答中的活化。宿主衍生症状包括活化的补体和内源性多肽，它们可以在细菌感染后大量快速地产生。
在细菌感染以及后来的生物介质的分泌（如TNF和lewleotrienes）,肥大细胞活化的重要后果之一是募集中性粒细胞之类的炎症细胞。它不仅协调细胞流入，排除病原体，进而增进其病原体存活率。而且其自身就是固有免疫应答的效应细胞。例如，体外研究表明，肥大细胞可以吞噬细菌，分泌能消除病原体的抗微生物多肽。然而，它们数量低以及其有限的迁移和增殖能力，使它们直接杀菌的主要作用受到争议，至少结缔组织的肥大细胞如此。而且，这些机制的体内相关性还待确定。虽然如此，这些机制的累加效应在一定程度上可能对细菌感染的控制有所帮助。
总之，在对病原体早期的固有免疫应答中，肥大细胞的活化，总体上有助于限制伴随感染的病症。这很大程度上归功于肥大细胞介质对适应性宿主防御的贡献。肥大细胞诱导的保护性效应机制是多样的，并且被其类型和活化信号的力量定性。它们在特殊感染中比其他因子更依赖自身位点、动力和相关细菌。例如，在急性脓毒性腹膜炎中，内皮缩血管肽（ET）-1是一个主要的肥大细胞活化物。它致使肥大细胞脱颗粒和其后对形成的和储存的介质的释放，包括减少毒性肽浓度的蛋白酶在内。相反，在对细菌的固有免疫中，其它可以活化肥大细胞的信号，如通过TLRs，并不能导致肥大细胞脱颗粒。然而它们能诱导细胞因子或趋化因子有选择性分泌，这些可促进最佳宿主防御反应。例如，通过募集中性粒细胞。

肥大细胞对寄生虫的先天免疫应答
寄生虫感染通常诱导强大的初次和再次IgE反应。长期以来人们认为肥大细胞可以借助(FceRI)的免疫激活，对寄生虫进行宿主防御反应。肥大细胞缺陷型鼠类研究表明，肥大细胞有助于一些寄生虫的排出。然而，肥大细胞这种调节防御的确切机制尚不明确。最近的报告试图在不同疾病模型去阐述这个问题。两项利用鼠类线虫感染模型的研究表明，肠粘膜感染过程中，肥大细胞数目也在增多。而且，肥大细胞的活化导致糜蛋白酶鼠类肥大细胞蛋白酶（mMCP）-1的释放。通过降解紧密连接蛋白，破坏上皮屏障，mMCP-1的释放有助于排出线虫。在一个鼠类疟疾模型中，发现肥大细胞能够控制感染。这种效应至少部分依赖于肥大细胞释放的TNF。最近报告指出，鼠类皮肤肥大细胞能控制T细胞依赖对利什曼原虫感染的防御反应。除了控制和封闭寄生虫于皮肤感染部位，肥大细胞还可以启动T细胞，募集树突状细胞与T细胞到感染部位，以及朝向Th1型细胞因子的偏移。的确，皮肤肥大细胞是诱导正常全身保护的关键。因此得知，肥大细胞通过固有机制和适应性免疫应答，可以有助于控制寄生虫感染。

肥大细胞来源的蛋白酶效应作用
鼠类主要肥大细胞蛋白酶是胰凝乳蛋白酶（mMCP-1, mMCP-2, mMCP-4, mMCP-5 和mMCP-9），类胰蛋白酶[mMCP-6, mMCP-7, mMCP-11 和(mTMT)] 与羧基肽酶A (mMC-CPA)。虽然近来报告能够给一些重要的不同肥大细胞蛋白酶效应作用定性，但是还需要更多的调查研究来阐述它们的体内作用和基质。
除了上述的mMCP-1排出寄生虫作用外，Tchougounova et al还指出，最有可能表现人类胰凝乳蛋白酶的鼠类同系物mMCP-4，对基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的活化起中枢作用。这显示了胰凝乳蛋白酶对结缔组织的内环境稳定起重要作用。此外，类胰蛋白酶可能与固有免疫应答有关。像mMCP-6注入鼠类腹膜后，显示能诱导长期炎症和相关中性粒细胞的积聚。而且人类类胰蛋白酶β1，通过气管向肥大细胞缺陷型鼠类腹腔注入后，可以抑制肺炎杆菌对肺脏的感染。类胰蛋白酶参与免疫应答其它可能存在的机制，包括鼠类跨膜类胰蛋白酶在活化的肥大细胞膜上的表达。人类细胞重组体TMT（它74%与mTMT同源），被证实可以增加T细胞产生IL-13，并调节鼠类呼吸道高反应性。因为IL-13是一种重要的Th2细胞因子。这种交互作用与其它免疫应答相关联。此外，肥大细胞类胰蛋白酶可以激活蛋白酶活化受体（PAR）2，它可以导致呼吸道、关节和肾的炎症，但也可以通过诱导保护性炎症作用促进宿主防御反应。

增强内源性和外源性毒素的抵抗力
前面曾提到，最近有证据显示，肥大细胞来源的蛋白酶在细菌感染后，通过限制ET-1诱导的毒性，来促进内环境稳定。ET-1与多种疾病的发病机理有关。例如，患有脓毒症的病人疾病严重程度与体内ET-1水平有关。在患有脓毒症或脓毒性腹膜炎的鼠类模型中，ET-1与感染的发病率与死亡率有关。在脓毒性腹膜炎和给予外源性ET-1，多肽的毒性作用明显被肥大细胞减少。肥大细胞通过其表面ET受体被ET-1激活，随后释放介质，包括能减少多肽浓度的蛋白酶，进而减少整体发病率和死亡率。
有趣的是，ET-1的氨基酸序列显示，与（S6b）有惊人的相似。（S6b）是以色列摩尔毒蛇毒液中毒性最大的成分。这说明肥大细胞在固有免疫应答中有重要作用，即能够增强鼠类对A. engaddensis毒液的抵抗力。事实上，肥大细胞缺陷型鼠类对致病作用的敏感度要比野生型鼠类多10倍，并且肥大细胞来源的羧基肽酶A被证实能够提高对毒液的抵抗。长期以来，肥大细胞被认为可以增强蛇咬后的病理症状，例如通过释放像组胺一样增强血管渗透性的介质，它可以促进局部组织肿胀，实现毒液的全身分布进而释放所有毒性。意外发现表明，肥大细胞诱导固有防御反应，提高对A.engaddensis毒液的抵抗力。另外，肥大细胞被发现能通过释放（至少一部分）蛋白酶抵抗两种颊窝毒蛇的毒液。这两种毒液包含不同毒素，但不同于ET-1肽。此外，肥大细胞缺陷型鼠类比野生鼠类或移植肥大细胞C-lcit的突变体鼠类，对人工蜂毒低温、肉眼血尿和死亡更易感染。这些观察发现扩展了我们对肥大细胞固有免疫应答的认识，而且很可能帮助我们确定其它能被肥大细胞调节的毒素。在人体中是否存在相似机制尚并不确定。而且很难从现有鼠类数据中去推测。人类肥大细胞，同鼠类肥大细胞一样，包含大量蛋白酶。包括羧基肽酶A，一种胰凝乳蛋白酶和多种不同的类胰蛋白酶。因此，人类肥大细胞来源的蛋白酶或许同样能增强对内源性和外源性多肽的抵抗力。
与非致敏对象相比，在致敏动物甚至人体上，被毒素特异的IgE抗体活化的肥大细胞与FceRI结合后，是否能增强对毒液的抵抗力？这将是个十分有趣的研究。这种假说可以为肥大细胞对毒液成分的超敏反应进化发展提供解释。虽然大体上对宿主有益，但这些毒液成分对一些个体可能过于广泛，甚至可能导致有生命危险的过敏反应。

肥大细胞启动复杂的免疫应答
除了已深入研究的肥大细胞在固有免疫应答中的作用，仍有越来越多的证据显示，肥大细胞对依赖IgE（如过敏反应和对寄生虫反应）和不依赖IgE的获得性免疫应答都很重要。它们可以通过像树突状细胞、B细胞和T细胞等其它免疫细胞的相互影响，参与从先天到适应性免疫应答的转变。这篇综述前面曾提到，肥大细胞来源的TNF，在诱导对细菌和寄生虫的固有免疫应答中，是一种重要介质。然而，新的证据表明，TNF和其它肥大细胞介质对病原体的获得性免疫应答发展同样有帮助。例如，利用"肥大细胞敲入鼠类"，McLachlan et al指出，引流淋巴结T细胞的募集，实质上是被肥大细胞来源的TNF增加。而且，肥大细胞释放的TNF，很大程度上是感染大肠杆菌后造成淋巴结肥大的原因。类似的，Jawdat和他的同事最近报告指出，肥大细胞来源的TNF，在郎格罕斯细胞从皮肤到引流淋巴结的迁移中，对细菌肽聚糖的影响有重要作用。另外，他们提供的数据显示，肽聚糖使淋巴结肥大是一种依赖肥大细胞及补体，却不依赖TNF的作用。这些研究中，依赖肥大细胞的差异是否会导致临床结果（例如细菌感染的发病率与死亡率）的重大差异尚不确定。
另一个有趣的问题是，肥大细胞能限制到何种程度，抑制或中止免疫应答。虽然很少有研究表明肥大细胞的潜在抗炎作用，但是众所周知的一些肥大细胞介质，包括TGF-β，IL-4，IL-10和组胺，具有抗炎特性并（或）负调节生物反应。因此，肥大细胞可能与抑制免疫应答有关。最近，利用"肥大细胞敲入鼠类"模型，Depinay et al证实肥大细胞的活化可以导致免疫抑制。他的报告指出，被虐蚊叮咬过的鼠类表皮对卵白蛋白迟发型超敏反应敏感性降低，而肥大细胞与此有关。但是肥大细胞产生这一有趣效应的机制尚未明确。可能的参与者包括肥大细胞产生的组胺，它对鼠类对紫外线B辐射（UV-B）的接触性过敏反应有免疫抑制作用。IL-10也有此功能。并且被蚊虫叮咬后增加的IL-10显示与肥大细胞的出现有关。另一个关于肥大细胞能下调获得性免疫应答的重要例子，最近由Lu et al在报告中提出，他指出肥大细胞对实现对皮肤异体移植物的最佳外周耐受有重要作用。这个发现与之前一份报告不同，那份报告提出肥大细胞与肥大细胞的IL-10不能对接触性变应原的耐受产生诱导。总之，肥大细胞（至少是一部分），能够抑制适应性免疫应答的发展或强度。肥大细胞调节这些抑制效应的机制仍需深入研究，它在其它免疫甚至非免疫应答中，将展现出非常有趣的新功能。

最近几年，肥大细胞在固有免疫应答中的作用被广泛关注，并且它在诱导多种病原体的最佳宿主反应中的重要作用已被确定。此外，在这些方面能活化肥大细胞的已知机制，虽然尚不完善，但是一直随着我们对其保护效应机制的理解不断发展。然而值得提出的是，我们现有的证据是基于鼠类数据的。虽然,我们认为在任何体内生物应答的研究证明其关联性非常重要（"肥大细胞敲入模型"是研究肥大细胞的优秀工具），但是由鼠类推及人类，我们仍需小心谨慎。虽然人类肥大细胞也表达出大量潜在免疫调节介质，并有同样的活化机制，但是鼠类与人类肥大细胞仍有一些功能性差异。例如，人类与鼠类皮肤肥大细胞在产生一些细胞因子、蛋白酶和其它肥大细胞产物与受体方面存在差异，并且这些差异可以影响肥大细胞在人类固有免疫应答上的作用和相关性。

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TRENDS in Immunology Vol.28 No.5

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白三烯E4 通过人肥大细胞激活过氧化物酶体增殖激活受体γ和诱导前列腺素D2产生

Paruchuri S, Jiang Y, Feng C, Francis SA, Plutzky J, Boyce JA.
Rheumatology, Immunology, and Allergy, Brigham and Womens Hospital, Boston, MA 02115.

Cysteinyl leukotrienes (cys-LTs) are potent inflammatory lipid mediators, of which leukotriene (LT) E4 is the most stable and abundant in vivo. Although only a weak agonist of established G protein coupled receptors (GPCRs) for cys-LTs, LTE4 potentiates airway hyperresponsiveness (AHR) by a cyclooxygenase (COX)-dependent mechanism and induces bronchial eosinophilia. We now report that LTE4 activates human mast cells (MCs) by a pathway involving cooperation between an MK571-sensitive GPCR and peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)gamma, a nuclear receptor for dietary lipids. Although LTD4 is more potent than LTE4 for inducing calcium flux by the human MC sarcoma line LAD2, LTE4 is more potent for inducing proliferation and chemokine generation, and is at least as potent for upregulating COX-2 expression and causing prostaglandin D2 (PGD2) generation. LTE4 caused phosphorylation of extracellular signal regulated kinase (ERK), p90RSK, and cyclic AMP-regulated binding protein (CREB). ERK activation in response to LTE4, but not to LTD4, was resistant to inhibitors of phosphoinositol 3-kinase. LTE4-mediated COX-2 induction, PGD2 generation, and ERK phosphorylation were all sensitive to interference by the PPAR gamma antagonist GW9662 and to targeted knockdown of PPAR gamma. Although LTE4-mediated PGD2 production was also sensitive to MK571, an antagonist for the type 1 receptor for cys-LTs (CysLT1R), it was resistant to knock-down of this receptor. This LTE4-selective receptor-mediated pathway may explain the unique physiologic responses of human airways to LTE4 in vivo.

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J Biol Chem. 2008 Apr 14

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免疫细胞外核苷酸的趋化作用

Daniel Myrtek and Marco Idzko
Department of Pneumology, University-Hospital-Freiburg, Killianstrasse 5, 79106 Freiburg, Germany

Purinergic P2 receptors are a class of plasma membrane receptors that are express in many tissues and are ligated by extracellular nucleotides [such as adenosine triphosphate (ATP), adenosine diphosphate (ADP), uridine 5′-triphosphate (UTP) and uridine 5′-diphosphate (UDP)], which are released as a consequence of cell damage, cell stress, bacterial infection or other noxious stimuli. According to the molecular structure, P2 receptors are divided into two subfamilies: P2X and P2Y receptors. The P2X receptors are ligand-gated channels, whereas P2Y receptors are G-protein-coupled seven-membrane-spanning receptors. Several studies indicate that nucleotides play an important role in immune response modulation through their action on multiple cell types, including monocytes, mast cells, dendritic cells, neutrophils, and eosinophils. Recent work by our group and others identified extracellular nucleotides as chemotaxins for various human immune cells, including eosinophils, neutrophils and dendritic cells. In this review, we summarise recent findings in this field and put forward a hypothesis on the role of P2 receptors in the early recruitment of human immune cells to the site of inflammation.

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Purinergic Signal. 2007 March; 3(1): 5–11.

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妇女子宫内膜炎能选择性上调大麻素受体CB2的表达

Iuvone T, De Filippis D, Di Spiezio Sardo A,et al
Endocannabinoid Research Group,

Department of Experimental Pharmacology,

Faculty of Pharmacy, University of Naples, 'Federico II', Naples, Italy.

Endometritis is defined as an inflammation of the endometrial mucosa of the uterus. In endometritis large amounts of toxic mediators, including nitric oxide (NO) are released by inflammatory cells. As a consequence of nitric oxide-dependent injury, the cells respond by triggering protective mechanisms, by changing the endo-cannabinoid system (ECS) which comprises both CB(1) and CB(2) cannabinoid receptors and their endogenous ligands. The aim of our study was to seek out evidence for the presence of cannabinoid receptors in inflammatory endometrial tissue as well as for their potential role in endometrial inflammation. Our results showed a selective up-regulation of both transcription and expression of CB(2) receptors in biopsies from women affected by endometrial inflammation compared to healthy women. The experiments with the nitric oxide-donor S-Nitroso-L-Glutathione (GSNO) suggest that such a selective up-regulation may be related to the nitric oxide release occurring during endometrial inflammation. In addition, we demonstrated an increase in chymase expression, a marker of mast cells, in biopsies of women affected by endometritis. Therefore our results support the hypothesis that the up-regulation of CB(2) occurs mainly on mast cells and that it might tend to sensitize these cells to the anti-inflammatory effect exerted by endogenous cannabinoids by binding their receptor and thus preventing the mast cell degranulation and the release of pro-inflammatory mediators. In conclusion, we believe that the selective CB(2) up-regulation might play a role as a novel prognostic factor in endometrial inflammation.

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J Cell Mol Med. 2008 Apr;12(2):661-670

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肥大细胞转录因子网络

Takemoto CM, Lee YN, Jegga AG,et al.
Division of Pediatric Hematology, The Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205, USA.

Unregulated activation of mast cells can contribute to the pathogenesis of inflammatory and allergic diseases, including asthma, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and multiple sclerosis. Absence of mast cells in animal models can lead to impairment in the innate immune response to parasites and bacterial infections. Aberrant clonal accumulation and proliferation of mast cells can result in a variety of diseases ranging from benign cutaneous mastocytosis to systemic mastocytosis or mast cell leukemia. Understanding mast cell differentiation provides important insights into mechanisms of lineage selection during hematopoiesis and can provide targets for new drug development to treat mast cell disorders. In this review, we discuss controversies related to development, sites of origin, and the transcriptional program of mast cells.

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Blood Cells Mol Dis. 2008 Apr 10

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在皮肤固有免疫系统中肥大细胞的功能

Metz M, Siebenhaar F, Maurer M.
Department of Dermatology and Allergy, Charité - Universit?tsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Germany.

Mast cells are not only potent effector cells in allergy, but are also important players in protective immune responses against pathogens. Most of our knowledge about mast cells in innate immunity is derived from models of sepsis, whereas their role in innate immune responses of the skin has largely been neglected in the past. Their particular pattern of distribution in the skin and their ability to sense and react to pathogens and other danger signals indicate that mast cells can be important sentinels and effector cells in skin immune responses. The recent findings reviewed here have confirmed this hypothesis and have established a prominent role for skin mast cells in innate immunity.

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Immunobiology. 2008;213(3-4):251-60

在疼痛性外周神经病变的大鼠用全身糖皮质激素治疗可以减少疼痛和神经内膜肿瘤坏死因子阳性肥大细胞的数量

Hayashi R, Xiao W, Kawamoto M,et al .
Department of Anesthesiology and Critical Care, Division of Clinical Medical Science, Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima University, Japan.

Clinical and experimental evidence suggests that glucocorticoids may be effective in the treatment of neuropathic pain, but their mechanism of action is unknown. We gave triamcinolone (3 mg/kg) to rats with an experimental post-traumatic painful peripheral neuropathy, chronic constriction injury (CCI), five days after nerve injury, when the abnormal pain syndrome is known to be present; and pain sensitivity was measured on postoperative days 7 - 14, a period during which symptoms are known to be at approximately peak severity. Additional CCI rats were treated similarly; and then they were sacrificed five days after the injection for an immunocytochemical analysis of endoneurial tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha), macrophages, and mast cells in the sciatic nerve proximal to the site of injury. Vehicle-injected CCI rats demonstrated the expected neuropathic pain symptoms. Triamcinolone-treated CCI rats had a statistically significant reduction in the magnitude of heat-hyperalgesia and mechano-allodynia, but there was no effect on cold-allodynia or mechano-hyperalgesia. On the nerve-injured side of vehicle-injected rats, TNFalpha was present in Schwann cells and mast cells. On the nerve-injured side of triamcinolone-treated rats, there was a significant (71.5%) reduction in the number of TNFalpha-positive mast cells. Our results suggest that glucocorticoid therapy for neuropathic pain may work via the reduced expression of TNFalpha in endoneurial mast cells.

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J Pharmacol Sci. 2008 Apr;106(4):559-65

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肥大细胞过敏信号研究进展：过敏大鼠模型中组织胺相关基因表达上调
Hiroyuki Fukui Department of Molecular Pharmacology, Institute of Health Biosciences, The University of Tokushima Graduate School, Japan Brown Norway allergy model rats sensitized to toluene 2,4-diisocyanate (TDI) were developed. Histamine H1 receptor mRNA level was elevated in nasal mucosa of allergy model rats after the provocation with TDI, which was followed by H1-receptor up-regulation. Elevation of histamine H1 receptor mRNA was partially suppressed by d-chlorpheniramine and olopatadine, antihistamines. Histamine induced increase in histamine H1 receptor gene expression in vitro, and the protein kinase C-δ isoform was suggested to mediate the gene expression. On the other hand, elevation of histamine H1 receptor mRNA was completely suppressed by dexamethasone in allergy model rats. Provocation with TDI also induced mRNA elevation of histidine decarboxylase, a sole histamine-forming enzyme, followed by the increase of both HDC activity and histamine content in nasal mucosa of allergy model rats. HDC mRNA elevation and increase in both HDC activity and histamine level were almost completely suppressed by dexamethasone. These observations suggest that histamine H1 receptor up-regulation and increase in histamine level play an important role in allergy through the regulation of histamine signaling. -------------------- Journal of Pharmacological Sciences Vol. 106 (2008) , No. 3 pp.325-331 全文链接回到目录

肥大细胞过敏信号研究进展：TLR4介导肥大细胞功能的改变调节过敏性呼吸道炎症

Masakatsu Yamashita and Toshinori Nakayama
Department of Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University, Japan

In a mouse experimental asthma model, the administration of bacterial lipopolysaccharide (LPS), particularly at low doses, enhances the levels of ovalbumin (OVA)-induced eosinophilic airway inflammation. In an effort to clarify the cellular and molecular basis for the LPS effect, we demonstrate that the OVA-induced eosinophilic inflammation in the lung is dramatically increased by administration of LPS at the priming phase in wild-type mice, whereas such an increase was not observed in mast cell deficient mice. Adoptive transfer of bone marrow-derived mast cells (BMMC) from wild type but not from Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice restored the increased eosinophilic inflammation in mast cell–deficient mice. Moreover, in vitro analysis revealed that treatment of BMMC with LPS resulted in sustained up-regulation of GATA1 expression and increased production of Th2 cytokines (IL-4, IL-5, and IL-13) upon restimulation. Thus, mast cells appear to control allergic airway inflammation after their activation and modulation through TLR4-mediated induction of GATA1 proteins and subsequent increase in Th2 cytokine production.

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Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 106 (2008) , No. 3 pp.332-335

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肥大细胞过敏信号研究进展：过敏性疾病肥大细胞生物学

Hirohisa Saito
Department of Allergy and Immunology, National Research Institute for Child Health & Development, Japan

At the end of the last century, microarray technology that examines the total genes and transcripts present in a cell became available as a laboratory tool. Mast cells are known to play a pivotal role in initiating allergic inflammation by releasing various mediators and cytokines. According to the recent microarray-based studies, mast cells have been found to be much more versatile functional molecules than we ever thought. Also, genes that are exclusively expressed in mast cells have been identified in comparison with other cell types. In this article, the outcome of microarray-based analyses on the role of mast cells in allergic inflammation will be reviewed by focusing on the mast cell–specific genes as drug targets.

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Journal of Pharmacological Sciences
Vol. 106 (2008) , No. 3 pp.341-346

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新乡医学院免疫学研究中心主办