本人通过几年的努力，使该网站初具规模，由于主要内容多为自己一个人所为，确实该网倾注了我的心血。如果您能从本网站获得有用的资源，我将会感到欣慰。

研究课题：

成人T细胞白血病相关基因的研究

成人T细胞白血病（ATL）是由与HIV类似的逆转录病毒HTLV-1感染CD4＋T细胞而诱发的恶性肿瘤，目前已知HTLV-1病毒的转录激活蛋白Tax能促进被感染的T细胞发生增殖和转化，而其持续激活T细胞内的NFκB信号通路，在使CD4＋T细胞转化为白血病细胞过程中起关键作用[1]。Tax 是一种主要的HTLV-1病毒核抗原,在其N2末端的48个氨基酸残基上有核定位信号,尽管如此,哺乳动物细胞胞浆内也明显有Tax存在，因此Tax蛋白在胞浆内和核内均有作用。Tax蛋白激活胞浆内的IκB激酶（IKK），然后IKK引起NFκB(p50 和p65 异二聚体) 向核移动，Tax蛋白在细胞质中与一些细胞转录因子特别是NFκB发生作用，直接与T细胞的转化有关[2，3]。在细胞质中Tax蛋白以两种方式介导NF-κB抑制物（IκB）从NFκB 解离: ①Tax蛋白与IκB直接接触引起IκB从NFκB解离; ②Tax蛋白被招募至IκB/ NFκB复合体后, Tax依赖性MAP3K使IκB磷酸化,引起IκB泛素化, 使IκB从NFκB解离，最后被蛋白体降解。解离的NFκB进入细胞核后，作用于靶基因的κB位点，发挥转录激活作用。
NFκB主要的生理功能之一是在免疫系统发挥作用，活化的NFκB通过调节细胞因子、趋化因子、黏附分子、免疫受体、细胞周期相关蛋白、氧化应激相关酶、转录因子等一系列特异基因的表达,参与多种生理、病理过程的调节,在机体免疫、炎症反应、细胞增生和凋亡等方面起十分重要的作用[4]。NFκB的异常活化和肿瘤有密切的关系,早期的证据表明REL反转录病毒编码的v-REL是一个癌蛋白,是异常活化的NFκB,可导致淋巴瘤和白血病。此外,NFκB也受到其他病毒的攻击，如HTLV-1的Tax蛋白可持续活化IKK,导致NFκB信号途径的异常活化,引起T细胞的异常和T淋巴细胞白血病的发生[5]。
在HTLV-1病毒感染的T细胞中，有Tax蛋白表达和NFκB持续活化，而在病毒感染细胞转化为ATL细胞后，细胞中Tax蛋白表达量极低，不足以维持NFκB的持续活化，而ATL细胞中NFκB却是处于持续活化状态的[6]，因此这种NFκB的持续活化与Tax蛋白的关系不大，应该是其它因素所致。 有研究显示NFκB抑制剂－Bay 11-7082能够诱导ATL细胞凋亡，因此认为NFκB的持续活化就与ATL的生存和抵抗化疗有关[7]。一般认为Tax蛋白能够持续活化NFκB途径，Tax蛋白的这种特性在正常T细胞转化为ATL细胞过程中起关键作用，而在ATL细胞中缺乏Tax基因的表达，但NFκB仍是持续活化的，那么NFκB如何在缺乏Tax蛋白的ATL中持续被活化的？目前机制不是很清楚[8]。而探明ATL细胞中NFκB持续活化的机制对于ATL的预防、诊断和治疗是至关重要的。最近Hironaka等[9]研究表明：在ATL细胞中NFκB的活化是不依赖Tax蛋白的，那么哪些基因可能与ATL细胞中NFκB的活化有关呢？
我们在刚完成的国家自然科学基金资助项目"成人T细胞相关基因研究"（30670910）中，通过把HTLV-1病毒Tax cDNA表达载体转染入T细胞中，经过G418抗性筛选，建立了Tax蛋白表达细胞系TaxP，然后将该细胞系和空载转染的细胞系TaxN进行全基因组扫描（基因芯片），获得10412个基因的表达数据，通过比较发现，高于TaxN 2倍表达的基因有Bcl3、EIF4E2、EGR1、CRYM和AKT1等，并且我们将NFKB荧光素酶报告基因（pNF-kB－luc）分别转入TaxP和TaxN细胞，结果TaxP中荧光素酶活性是TaxN细胞的3倍以上，说明Tax蛋白确实能激活NFκB的活性，另外我们通过定量PCR方法对上述高表达的基因进行验证，也确认基因芯片的数据结果。2001年Ng等[11]曾报道：Tax蛋白稳定表达细胞中，Bcl3是高表达的，我们的结果和他们一致，那么为什么Bcl3在Tax蛋白表达细胞中是高水平表达的呢？这是目前我们研究的重点。

参考文献
1. Hishiki T, Ohshima T, Ego T, et al. BCL3 acts as a negative regulator of transcription from the human T-cell leukemia virus type 1 long terminal repeat through interactions with TORC3. J Biol Chem. 2007;282(39):28335-43.
2. Taylor GP. Molecular aspects of HTLV-I infection and adult T-cell leukaemia/lymphoma. J Clin Pathol 2007; 60: 1392-1396
3. Alefantis T, Flaig KE, Wigdahl B, Jain P et al. Interaction of HTLV-1 Tax protein with calreticulin: implications for Tax nuclear export and secretion. Biomed Pharmacother. 2007 ;61(4):194-200
4. Hayden MS, West AP and Ghosh S NF-kB and the immune response. Oncogene (2006) 25:6758-6780
5. Viatour P,Merville MP,Bours V,et al. Phosphorylation of NFκB and IκB proteins:implications in cancer and inflammation.Trends in Biochemical Sciences,2005,30:43-52.
6. Higuchi M, Matsuda T, Mori N et al . Elevated expression of CD30 in adult T-cell leukemia cell lines: possible role in constitutive NF-κB activation. Retrovirology 2005, 2:29
7. Furukawa Y, Kubota R, Tara M, Izumo S, Osame M: Existence of escape mutant in HTLV-I tax during the development of adult T-cell leukaemia. Blood 2001, 97:987-993
8. Yasunaga JI, Matsuoka M. Leukaemogenic mechanism of human T-cell leukaemia virus type I. Rev Med Virol. 2007;17(5):301-311
9. Hironaka N, Mochida K, Mori N et al. Tax-Independent Constitutive IκB Kinase Activation in Adult T-Cell Leukemia Cells. Neoplasia. 2004 ; 6(3): 266-278
10. Ng PWP, Iha Hidekatsu, Iwanaga Y, et al. Genome-wide expression changes induced by HTLV-1 Tax: evidence for MLK-3 mixed lineage kinase involvement in Tax-mediated NF-kB activation. Oncogene. 2002;20:4484-4496.
11. Kashatus D, Cogswell P ，Albert S et al. Expression of the Bcl-3 proto-oncogene suppresses p53 activation. Genes & Development 2006;20:225-235
12. Dyer MJS and Oscier DG. The configuration of the immunoglobulin genes in B cell chronic lymphocytic leukemia Leukemia. 2002;16(6):973-984
13. Hunter B, Kandarian S C. Disruption of either the Nfkb1 or the Bcl3 gene inhibits skeletal muscle atrophyR. JCI.2004;114(10):1504-1511
14. Mitchell TC, Hildeman D, Kedl RM, et al. Immunological adjuvants promote activated T cell survival via induction of Bcl3. Nature Immunology. 2001;2(5):397-402.
15. Mathas S, J?hrens K, Joos S, et al. Elevated NF- B p50 complex formation and Bcl-3 expression in classical Hodgkin, anaplastic large-cell, and other peripheral T-cell lymphomas. Blood, 2005; 106(13):4287-4293
16. Brasier AR, Lu M, Hai T et al. NF- B-inducible BCL-3 Expression Is an Autoregulatory Loop Controlling Nuclear p50/NF- B1 Residence. J.Biol.Chem., 2001;276:34, 32080-32093.
17. Carmody RJ, Ruan QG, Palmer S, et al. Negative regulation of toll-like receptor signaling by NF-κB p50 ubiquitination blockade. Scinece. 2007;317:675-678.
18. Jarry A, Bossard C, Bou-Hanna C et al. Mucosal IL-10 and TGF-β play crucial roles in preventing LPS-driven, IFN-γ-mediated epithelial damage in human colon explants. JCI. 2008; doi:10.1172/JCI32140.

---